首届Nature女性科技奖得主用3D打印镜中镜破解血管成像困局

来源：  AM易道

全球首届"Women in Technology Award"（Nature女性科技奖）备受瞩目。

这项年度大奖由Sony与Nature联合设立，面向早期和中期职业阶段的女性研究者，旨在表彰那些在技术创新领域作出卓越贡献、引领未来发展方向的杰出女性科学家。

每位获奖者不仅将获得25万美元的研究资金支持，其创新成果还将在Nature.com平台展示，在全球范围内产生广泛影响。

在首届评选中，阿德莱德大学的Jiawen Li凭借其在3D打印微型内窥镜领域的开创性突破，从众多候选人中脱颖而出，获得评委会特别表彰（Judge's Commendation）。

她曾经研发的直径仅520微米的新型3D打印内窥镜（参考来源：Li, J. et al. 3D-Printed Micro Lens-in-Lens for In Vivo Multimodal Microendoscopy. Small 2022, 18, 2107032）首次在活体小鼠动脉内实现了OCT和荧光的双模态同步成像，为心血管疾病的早期诊断开辟了新途径。

520微米内的光学困境在医学影像领域，一个困扰科学家多年的难题是：如何在发丝般细小的内窥镜中同时实现深度观察和精确检测。这就像是在同一个显微镜中既要看清整个细胞，又要捕捉单个分子的微弱信号：这在传统光学设计中几乎是"鱼与熊掌不可兼得"的难题。"人们最初认为在头发丝般细的内窥镜中集成多种功能是不可能的。"Li博士回忆道，"但通过理论计算，我发现这在原理上是可行的。接下来的任务就是寻找和整合合适的技术来实现它。"双光子3D打印精密光学突破的又一次扣击在进入具体技术细节之前，我们需要理解为什么这项研究在整个光学制造领域具有重要意义。传统的光学器件制造主要依赖于研磨、抛光等工艺，这些方法在微米尺度上难以实现复杂的光学结构。而双光子3D打印技术的出现，为光学器件的设计和制造带来了全新的可能性。如下图所示，研究团队对比了包括传统凸透镜、菲涅尔透镜、衍射光学元件（DOE）和金属透镜在内的多种可能方案，最终选择了基于双光子3D打印的全内反射（TIR）透镜设计。

这种选择不仅体现在制造工艺上的创新，更重要的是开创了一种全新的光学设计思路。再重申下前面提到的取舍困境，传统的微型内窥镜要实现优质的OCT（光学相干断层扫描）成像，需要使用低数值孔径的光学系统，这样可以获得较大的观察深度；但要提高荧光检测的灵敏度，却需要高数值孔径来收集更多的光信号。这就像是在同一个镜头中既要实现显微镜的精细观察，又要达到望远镜的深远视野，这两种需求在传统光学设计中是相互矛盾的。Li博士团队的创新之处在于提出了独特的"镜中镜"（lens-in-lens）设计理念。如下图所示，这种设计堪称光学系统的"一体两面"：外层透镜采用高数值孔径（NA=0.8）设计，专门用于提升荧光检测的灵敏度；内层透镜则采用低数值孔径（NA=0.08）设计，确保OCT成像能够达到理想的观察深度。

这种巧妙的设计让两种截然不同的光学需求在微米尺度上得到了完美的统一。双光子3D打印工艺的全流程创新双光子3D打印技术之所以能够实现如此精密的光学器件制造，关键在于其独特的工艺特点。该技术利用光子的非线性吸收效应，能够在光敏树脂材料中实现三维空间的精确曝光。

图2B展示了最终设计的透镜结构，包括四个不同的功能区域：三个外部区域（用粉色、黄色和青色标识）用于荧光信号收集，中心区域（红色）则用于荧光激发和OCT成像。器件的制造过程采用了一系列创新工艺策略：

材料选择使用了Nanoscribe IP-S光敏树脂，这种材料具有优异的光学透明度和加工精度

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要将这种复杂的光学设计变为现实，传统的制造工艺难以胜任。研究团队选择了Nanoscribe公司的Photonic Professional GT双光子3D打印系统，这种设备能够在亚微米尺度上进行精确制造。

具体的工艺参数经过反复优化：

• 采用Zeiss公司的Plan-Apochromat 40x/NA1.4高精度物镜

• 将激光功率精确控制在42.5%

• 扫描速度设定为25,000微米/秒

• 切片间距控制在0.1微米

• 光栅间距设定为0.15微米

• 使用mr-Dev 600专用显影液进行精确显影

• 异丙醇清洗过程的时间和方式严格控制

• 采用特殊的干燥方法避免结构变形

这些精密的工艺参数让最终制造出的微透镜具有极高的精度，形状精度优于1微米，表面粗糙度仅约10纳米RMS。

这种精度水平在如此微小的器件上实属难得，充分展现了3D打印技术在精密光学制造领域的潜力。性能验证：提升临床实践研究团队对这种创新设计进行了全面的性能测试（如下图所示）。

在模拟生物组织环境的水溶液中，OCT光束在焦点处形成了直径仅9.8微米的光斑，在x轴和y轴方向分别实现了570微米和680微米的有效观察深度。令人振奋的是，与传统的GRIN光纤探针相比，这种新型设计在荧光检测灵敏度方面实现了13.8倍的显著提升。这种性能的提升直接转化为临床应用价值。

如上图所示，研究团队成功对小鼠的动脉粥样硬化斑块进行了多模态成像。特别是在近红外自发荧光（NIRAF）成像方面，该技术首次实现了使用微型内窥镜探测高风险斑块的能力，这在此前只能依靠体积庞大的显微镜系统才能实现。下图更进一步展示了这项技术在活体小鼠动脉内的实际应用效果。

通过3D重建的图像（图A）可以清晰地观察到血管内壁的细节结构，而荧光信号的叠加显示（图B）则帮助医生识别出可能存在炎症的区域。与传统探针相比（图C），新型探针不仅保持了优秀的OCT成像质量，更大幅提升了荧光检测的灵敏度。临床转化与市场前景这项技术的重大突破为心血管疾病的早期诊断开辟了新途径。传统的冠状动脉造影只能显示血管的轮廓，而这种新型内窥镜不仅能看清血管壁的微观结构，还能通过荧光信号及早发现潜在的高危病变。考虑到心血管疾病是全球首要死亡原因之一，这项技术的临床应用价值不言而喻。对光学制造领域的深远影响这项研究的意义远超出医疗内窥镜领域。它展示了3D打印技术在精密光学制造方面的巨大潜力。双光子3D打印技术突破了传统光学加工的局限，使得复杂的自由曲面光学设计成为可能。从微型化程度的提升来看，该研究实现了330微米直径内的复杂光学功能集成；这种3D打印参与的技术路线可以推广到其他微型光学器件的开发中。
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AM易道最后聊两句：从获奖看3D打印的光明未来

Jiawen Li博士获得Nature女性科技大奖的特别表彰，不仅是对其个人科研成就的肯定，更是对3D打印技术在高端制造领域潜力的认可。这项研究展示了女性科学家在推动3D打印技术创新方面的重要贡献，也为整个光学制造领域指明了新的发展方向。这种通过3D打印将不同光学功能需求巧妙整合的“镜中镜”设计理念，很可能在其他微型光学器件的开发中得到广泛应用。随着3D打印技术的不断进步，我们期待看到更多类似的突破性创新。AM易道将持续关注。